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澳门新葡新京:国重室胡士军团队揭示视黄酸在人心肌分化和成熟中的重要功能

发布者:佟鑫发布时间:2020-08-06浏览次数:10



心血管疾病是人类健康的最大威胁。由于成体心脏再生能力差,心肌损伤后难以自我修复。多能干细胞(包括胚胎干细胞和诱导多能干细胞)可分化为心肌细胞,在心脏修复方面有巨大应用潜力,还可为体外心脏疾病模型构建、药物筛选和毒性测试等提供丰富的人源心肌细胞资源,对心脏再生医学研究和心脏疾病临床治疗均具有重要意义。但是,多能干细胞分化的心肌细胞在结构、电生理和代谢等特征上尚未发育成熟,与成人心肌有很大区别,这也是多能干细胞在心脏疾病治疗、成年疾病模型和药物开发等领域应用的主要障碍。因此,控制心肌细胞分化成熟是解决这些问题的关键。

202083日,国重室胡士军团队在Theranostics杂志上发表了题为Retinoic acid promotes metabolic maturation of human embryonic stem cell-derived cardiomyocytes”的研究论文。这项工作通过系统研究视黄酸retinoic acid,RA在心肌分化和成熟各阶段的作用,明确了视黄酸调控心肌分化和成熟的精确时间窗,为心肌细胞高效分化和心肌成熟提供了新的视角和方法。

视黄酸通路在心脏发育多个阶段发挥重要作用,通路关键基因的缺失会导致心室小梁形成异常,心室肌细胞分化不成熟,流出道缺陷等表型。在小鼠胚胎发育过程中,过量视黄酸会导致心房增大而心室变小。这些发育生物学线索为多能干细胞的分化提供了重要线索,如何根据心脏发育线索明确视黄酸的作用时间窗,是调控心肌分化成熟的关键因素之一。

1.视黄酸通路

研究人员解析了小鼠胚胎发育第7.5(原肠胚)三胚层分化的转录组,发现视黄酸合成相关基因多数在原条阶段已经表达,并在经原条迁移后的侧板中胚层持续表达,而视黄醇转运关键基因STRA6仅呈现侧板中胚层特异表达模式。这表明发育早期视黄酸通路在原条阶段已开始准备,在侧板中胚层被STRA6触发,STRA6的表达模式则代表了视黄酸的作用时间窗。此外,研究人员同时分析了人多能干细胞分化心肌细胞过程中STRA6的表达模式,发现STRA6不仅在原条向中胚层发育过程中高表达,其在心肌跳动后表达更高,暗示视黄酸可能在心肌分化和成熟过程中均发挥重要作用。

2. 视黄酸合成相关基因在各胚层的表达模式

研究人员分析了视黄酸通路在心肌分化各阶段的作用,发现在原条向中胚层分化过程中(第2-4天)加入视黄酸可高效诱导中胚层和心肌细胞分化。胚胎干细胞分化的心肌细胞是多种亚型细胞的混合体,包括:心室肌细胞,心房肌细胞、窦房结细胞等。早在2003年,Hidaka K等人发现,在小鼠胚状体分化过程的第4-8天加入视黄酸会促进向心房细胞的分化,这与视黄酸在体内诱导心房增大的结果是一致的。2011年,生物物理研究所马跃团队发现,心肌分化第5-8天添加视黄酸显著提高人心房肌细胞的比例,但整体心肌分化效率明显降低。本项目研究人员发现,早期关键时间窗(第2-4天)视黄酸处理不但可显著提高人心肌分化效率,同时也促进心房肌亚型分化。这与胚胎心脏发育线索相匹配,该时间窗的确立为心房肌亚型分化效率最大化提供了发育生物学证据和新的思路。

研究人员进而研究了视黄酸对心肌细胞成熟的调控作用。通过对纯化的跳动心肌细胞进行分阶段处理,该研究发现心肌分化第15-20天添加视黄酸可显著提高心肌细胞的成熟度,表现为心肌细胞结构成熟、电生理成熟、钙瞬变能力增强,细胞内RNA可变剪接形式向成熟相关转录本转变。该研究重点分析了视黄酸对心肌细胞代谢能力的影响,发现心肌细胞发生糖酵解向氧化磷酸化代谢转变,且利用脂肪酸和丙酮酸能力增强,表明视黄酸促进心肌细胞代谢成熟。深入研究表明,视黄酸受体可以直接结合代谢关键基因PGC1A的启动子,从而调节心肌细胞代谢成熟的转变。该研究为多能干细胞分化成熟心肌细胞的获得提供了新的思路和操作方法。

3. 视黄酸调控多潜能干细胞心肌分化和成熟的作用机制

该研究合作单位包括:中国科学院动物研究所、河北北方学院、中国医学科学院阜外医院、中国航天员研究训练中心。

胡士军教授为澳门新葡新京官方网站心血管病研究所副所长,放射医学与辐射防护国家重点实验室课题组长。课题组主要从事多能干细胞和心血管疾病的转化医学研究,利用多能干细胞、心血管疾病动物模型,从干细胞生物学和表观遗传学的角度展开研究。在关注干细胞自我更新与分化,心血管疾病发生和发展的调控机制同时,致力于开发心血管病细胞治疗的有效手段,同时为相关药物的研发和评估提供理论基础和平台。课题组长期招聘副高、中级和博士后等工作人员,欢迎国内外优秀博士的加入。(邮箱地址:shijunhu@suda.edu.cn

原文链接:https://www.thno.org/v10p9686


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